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青霉素在国外医院为什么不皮试?

  时间:2015-01-10  

                                

以往观念,青霉青只是半抗原,不会直接引起过敏,国内医院规定青霉素皮试是因为引起过敏的是药物在生产、储存过程中形成的杂质。这对吗?

先图解一下,上图左是青霉素基本结构,由 A 和 B 两部分组成,“B”部分就是“β- 内酰胺”,“A”部分是氢化噻唑环,这个结构很不稳定,容易重排、分解、聚合,当β- 内酰胺脱离氢化噻唑环后,就可与特异性 IgE 结合,诱发“速发型变态反应”;

上图右是头孢菌素类药结构,其“B”部分与图左的“B”部分都是“β- 内酰胺”,区别是图右的“A”部分是“氢化噻嗪环”,这个组合结构稳定,不易分解、聚合。下图就是半合成青霉素,与 PG 相比,侧链改变了,结果是令半合成青霉素比 PG 的结构更稳定了,不易分解,耐酸耐酶。

所以青霉素类药、头孢菌素类药是否容易过敏,主要看“β- 内酰胺”是否容易分解出来并与特异性 IgE 结合。头孢菌素类药基本结构是“β- 内酰胺 + 氢化噻嗪环”,不易分解。

青霉素类药是“β- 内酰胺 + 氢化噻唑环”,这个结构容易分解,分解后β- 内酰胺可与特异性 IgE 结合后发生过敏。半合成青霉素由于侧链改变,结构亦较青霉素稳定,不易分解。

依此看来,国内医院青霉青严格要求皮试是合理的,那么,问题来了。

一、 国外医院甚至港、澳的医院青霉素不皮试是为什么?

原因之一是一直以来,皮试存在概率不低的“假阳性”、“假阴性”结果。

假阳性:这个好理解,出现假阳性常见原因包括但不限于:

1. 皮内注射操作不规范(如针头较粗较钝或注射过深对皮肤刺激大、注入药量过多、皮试液放置过久等);

2. 消毒液对皮肤的刺激 (未待其干燥就行皮内注射,阳性结果其实是被试者对消毒液过敏);

3. 结果判断掌握不够科学(只要皮丘发红或病人有不适主诉时不予分析,怕担风险判断为阳性);

4. 缺乏对照手段(患者或家属不愿接受生理盐水对照试验,缺乏排除假阳性的科学依据);

5. 受试者体质情绪与注射时的体位等原因(对疼痛的敏感性差异、是否空腹、体位不当、情绪紧张等均可导致类似过敏反应的症状)。

假阴性:美国一项调查显示,给予有β- 内酰胺过敏史但皮肤试验为阴性的患者再次口服β内酰胺药物,约有 6% 发生药物过敏。欧洲一些研究结果则更高,32.9% 或 17.4% 的皮肤试验阴性患者,经药物激发试验出现可阳性结果。

因此,英国变态反应与临床免疫学会(BSACI)的建议十分明确:“有药物过敏史的患者,即使皮肤试验显示为阴性,也要进行激发试验确认。”

很明显,皮试作为判断药物过敏的一种方法虽然有效但也很有限,通过皮试结果预测过敏的可靠性不高,而假阴性易致疏忽,假阳性则干扰了药物选择,限制了青霉素的合理使用且增加了其它替代抗生素的使用,促耐药菌进化,这是不皮试重要原因。

庆幸的是,准确性高的青霉素皮试试剂近期已获 FDA 批准,能提供准确率很高的皮试结果(其它准确性高的试剂还有肌肉松弛剂和卡铂),这在之前是没有的,可以预见这将改变国外青霉素不皮试的历史。

遗憾的是,其余大部分药物包括头孢菌素类,因为其中间代谢产物免疫原性尚不清楚,且同样因为容易产生假阳性和假阴性结果,所以仍然没有可靠的皮肤试验。

二、 如果患者需要使用青霉素,在国外现代医院的具体流程是怎样的?

我的同学 Dr.Xiao 是澳洲的全科医生,她给的回复如下:“在使用 PG 前,就先要问过敏史,有过敏史的,问清楚什么反应,不是严重过敏。如果只是皮疹,有替代的用替代的;如果一定要用 PG,也说清楚可能会有反应,如果以前有过敏性休克, 要气管插管什么的,那就一定不打;如果多种常用抗生素过敏的,会请变态反应科会诊,他们会确定是否真是严重过敏,必要的话还会安排脱敏治疗。

遇到打点滴的情况,一定会有管病人的护士,而且对注射抗生素,护士有严格的规定:刚开始会经常看病人,出现皮疹,甚至只是病人觉得痒也会叫医生看,如果明显是过敏反应, 护士就直接 MET call,那一队人几分钟之内就到达。”

在复苏抢救措施完善的现代医院中,在强大的过敏急救流程体系及完善的医疗安全保障制度支持下,加上经验丰富的医生把关,青霉素严重过敏危及生命的风险可以大为降低,这是原因之二。

对于所有有严重过敏病史的病人,都随身备有一种类似胰岛素笔那样的注射器,叫做“Epi Pen”,里面装的就是肾上腺素,可以自救。

三、 皮试不够准确,那么判断药物过敏有什么准确的方法?

目前可以公认的金标准是“药物激发试验”。但“药物激发试验”也是高风险的检测手段,必须在抢救设备齐备的医院才能进行,施行前还要进行充分的风险 - 收益评估:非必须用药且有其他替代药物不过敏时,就不进行激发试验,换药即可。

激发试验的禁忌证包括:药物过敏症状严重危及生命者;SJS 综合征、TEN、DRESS 和 EM 以及有严重并发症者;妊娠期妇女(药物为怀孕期或分娩期患者必须使用时,需谨慎考虑);自身免疫性疾病患者,如狼疮、天疱疮等;使用β受体阻滞剂者及心血管疾病患者。即使排除禁忌征后,也只限于对于有药物过敏史的、当皮肤检测及其他生物学检测均为阴性时,才考虑进行。

判断药物过敏,除了药物激发试验和皮肤试验(皮内试验、点刺试验、斑贴试验)之外,其它方法还有:

1、类胰蛋白酶检测,这是目前急性过敏反应唯一的血液检测指标,对于严重药物过敏有一定的指导意义。

2、血清 IgE 检测,但仅限于少数几种药物,如β内酰胺的 IgE 检测特异性良好,但是敏感性不够。有研究者建议β内酰胺的 IgE 检测仅试用于有过敏史但皮肤试验为阴性的患者,可帮助这些患者避免通过激发试验确诊。

3、嗜碱粒细胞活化试验,可用于诊断由 IgE 介导的肥大细胞和嗜碱粒细胞活化所造成的速发型超敏反应。但该试验的准确度和精确度并没有超过皮肤试验,目前仅作为皮肤试验阴性的患者在行激发试验前的一个选择。

4、淋巴细胞转化试验 / 细胞因子检测,这个方法作为临床检查和实验室病因研究均前景良好,但由于目前缺乏充分评估,尚未作为药物过敏的诊断标准进行推广。

5、计算机辅助系统(CAD),通过整合药物种类、用法用量、服药时间、宿主相关因素和实验室检查等各种数据,结合其储存的药敏资料数据库,综合评价后给予患者相应的药敏评级。但在缺乏激发试验的参考下,评级一般都处于“可能”以下,因此其使用还待进一步研究。

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